terça-feira, 26 de outubro de 2021

Cientistas de Cambridge desenvolvem “mini cérebros” em laboratório!

Os pesquisadores de Cambridge desenvolveram 'minicérebros' que lhes permitem estudar um distúrbio neurológico fatal e intratável que causa paralisia e demência - e pela primeira vez foram capazes de cultivá-los por quase um ano.

Uma forma comum de doença do neurônio motor, esclerose lateral amiotrófica, freqüentemente se sobrepõe à demência frontotemporal (ALS / FTD) e pode afetar pessoas mais jovens, ocorrendo principalmente após os 40-45 anos de idade. Essas condições causam sintomas devastadores de fraqueza muscular com mudanças na memória, comportamento e personalidade. Ser capaz de desenvolver pequenos modelos semelhantes a órgãos (organoides) do cérebro permite aos pesquisadores entender o que acontece nos estágios iniciais de ALS / FTD, muito antes de os sintomas começarem a surgir, e fazer a triagem de drogas potenciais.

Organóides mini-cerebrais exibindo estruturas semelhantes ao córtex. Crédito: Andras Lakatos / Universidade de Cambridge + Modificação Consulte Ideias / Web

Em geral, os organoides, muitas vezes chamados de 'mini-órgãos', estão sendo usados ​​cada vez mais para modelar a biologia humana e as doenças. Somente na Universidade de Cambridge, os pesquisadores os usam para reparar fígados danificados , estudar a infecção pulmonar por SARS-CoV-2 e modelar os estágios iniciais da gravidez , entre muitas outras áreas de pesquisa.

Normalmente, os pesquisadores pegam células da pele de um paciente e as reprogramam de volta ao estágio de células-tronco - um estágio muito inicial de desenvolvimento no qual elas têm o potencial de se desenvolver na maioria dos tipos de células. Estes podem então ser cultivados em cultura como clusters 3D que imitam elementos específicos de um órgão. Como muitas doenças são causadas em parte por defeitos em nosso DNA , essa técnica permite que os pesquisadores vejam como as mudanças celulares - frequentemente associadas a essas mutações genéticas - levam à doença.

Cientistas do Centro John van Geest para Reparo do Cérebro, da Universidade de Cambridge, usaram células-tronco derivadas de pacientes que sofrem de ALS / FTD para desenvolver organóides cerebrais. Estes se assemelham a partes do córtex cerebral humano em termos de marcos de desenvolvimento embrionário e fetal, arquitetura 3D, diversidade de tipo de célula e interações célula-célula.

Embora esta não seja a primeira vez que os cientistas desenvolvem minicérebros de pacientes com doenças neurodegenerativas, a maioria dos esforços só foi capaz de fazê-los crescer por um período de tempo relativamente curto, representando um espectro limitado de distúrbios relacionados à demência. Em resultados publicados em 21 de outubro de 2021, na Nature Neuroscience , a equipe de Cambridge relata o crescimento desses modelos por 240 dias a partir de células-tronco que abrigam a mutação genética mais comum em ALS / FTD, o que não era possível anteriormente - e em um trabalho não publicado, a equipe cresceu por 340 dias.

Dr. András Lakatos, o autor sênior que liderou a pesquisa no Departamento de Neurociências Clínicas de Cambridge, disse: “As doenças neurodegenerativas são distúrbios muito complexos que podem afetar muitos tipos de células diferentes e como essas células interagem em momentos diferentes conforme a doença progride.

“Para chegar perto de capturar essa complexidade, precisamos de modelos que tenham vida mais longa e repliquem a composição das populações de células cerebrais humanas nas quais distúrbios ocorrem normalmente, e é isso que nossa abordagem oferece. Não apenas podemos ver o que pode acontecer no início da doença - muito antes de um paciente apresentar quaisquer sintomas - mas também podemos começar a ver como os distúrbios mudam ao longo do tempo em cada célula. ”

Enquanto os organóides geralmente são cultivados como bolas de células, a primeira autora, a Dra. Kornélia Szebényi, gerou culturas de fatias organoides derivadas de células de pacientes no laboratório do Dr. Lakatos. Essa técnica garantiu que a maioria das células dentro do modelo pudesse receber os nutrientes necessários para mantê-las vivas.

Dr. Szebényi disse: "Quando as células estão agrupadas em esferas maiores, as células do núcleo podem não receber nutrição suficiente, o que pode explicar por que tentativas anteriores de cultivar organóides a longo prazo a partir de células de pacientes foram difíceis."

Usando essa abordagem, o Dr. Szebényi e colegas observaram mudanças ocorrendo nas células dos organóides em um estágio muito inicial, incluindo estresse celular, danos ao DNA e mudanças na forma como o DNA é transcrito em proteínas. Essas mudanças afetaram as células nervosas e outras células cerebrais conhecidas como astroglia, que orquestram os movimentos musculares e as habilidades mentais.

“Embora esses distúrbios iniciais tenham sido sutis, ficamos surpresos com a forma como as primeiras mudanças ocorreram em nosso modelo humano de ALS / FTD”, acrescentou o Dr. Lakatos. “Este e outros estudos recentes sugerem que os danos podem começar a aumentar assim que nascemos. Precisaremos de mais pesquisas para entender se este é de fato o caso, ou se esse processo é antecipado em organóides pelas condições artificiais no prato. ”

Além de serem úteis para a compreensão do desenvolvimento de doenças, os organóides podem ser uma ferramenta poderosa para rastrear drogas potenciais para ver quais podem prevenir ou retardar a progressão da doença. Esta é uma vantagem crucial dos organoides, já que os modelos animais muitas vezes não mostram as alterações típicas de doenças relevantes e a amostragem do cérebro humano para essa pesquisa seria inviável.



A equipe mostrou que uma droga, GSK2606414, foi eficaz no alívio de problemas celulares comuns em ALS / FTD, incluindo o acúmulo de proteínas tóxicas, estresse celular e perda de células nervosas, bloqueando assim uma das vias que contribuem para a doença. Drogas semelhantes, mais adequadas como medicamentos e aprovadas para uso humano, estão agora sendo testadas em ensaios clínicos para doenças neurodegenerativas.

O Dr. Gabriel Balmus, do UK Dementia Research Institute da Universidade de Cambridge, autor sênior colaborador, disse: “Ao modelar alguns dos mecanismos que levam a danos ao DNA em células nervosas e mostrar como eles podem levar a várias disfunções celulares, podemos também será capaz de identificar outros alvos potenciais de drogas. ”

O Dr. Lakatos acrescentou: “Atualmente não temos opções muito eficazes para o tratamento de ALS / FTD e, embora haja muito mais trabalho a ser feito após nossa descoberta, pelo menos oferece esperança de que, com o tempo, seja possível prevenir ou retardar o processo da doença.

“Também pode ser possível, no futuro, ser capaz de retirar células da pele de um paciente, reprogramá-las para fazer crescer seu 'mini cérebro' e testar qual combinação única de drogas se adapta melhor à sua doença”.

Referência: "Culturas de fatias organoides do cérebro humano ALS / FTD exibem astrócitos iniciais distintos e patologia neuronal direcionável" por Kornélia Szebényi, Léa MD Wenger, Yu Sun, Alexander WE Dunn, Colleen A. Limegrover, George M. Gibbons, Elena Conci, Ole Paulsen , Susanna B. Mierau, Gabriel Balmus e András Lakatos, 21 de outubro de 2021, Nature Neuroscience .
DOI: 10.1038 / s41593-021-00923-4

O estudo foi financiado principalmente pelo Medical Research Council UK, Wellcome Trust e Evelyn Trust.


Fonte :  Cambridge e Nature Neuroscience

Nenhum comentário:

Postar um comentário

Trate todos como gostaria de ser tratado, simples assim... Os comentários são de responsabilidade de seus respectivos autores. Obrigado